Come dettagliato in una review sul “Journal of Physiology” (Gladden, 2004), si è verificato un cambiamento fondamentale nel modo di considerare il ruolo del lattato (La-) all’interno del metabolismo, con l’introduzione di alcune ipotesi in merito ai meccanismi di trasporto (oggi noti come meccanismi di shuttle cellula-cellula) formulati da George Brooks nella prima metà degli anni 80 (Brooks 1985).

Da quel momento, l’evidenza su tali meccanismi appena citati, è stata accettata all’unanimità.

Oggigiorno è ormai chiaro che la limitata disponibilità di ossigeno non è un requisito relativo alla formazione del lattato e che il lattato stesso è un importante intermediario in numerosi processi metabolici, un combustibile mobile per il metabolismo aerobico, e molto probabilmente un importante mediatore in tutti i processi ossidativi sia intra-cellulari che inter-cellulari.

Il muscolo scheletrico, dal momento che è naturalmente considerato il sito principale dove avviene la produzione di lattato, è ora noto essere un pronto consumatore di lattato in numerose circostanze, compresi gli esercizi in regime stazionario.

Dal 1998, Brooks e colleghi (Brooks et al. 1999) hanno anche promulgato l’idea dell’esistenza dei meccanismi di shutttle intracellulare che coinvolgono direttamente il muscolo scheletrico, il muscolo cardiaco ed il fegato. Se venisse confermata l’esistenza di questo meccanismo, i testi di biochimica dovranno subire una profonda revisione. L’idea di base è quella relativa all’attività dell’enzima lattato-deidrogenasi (LDH) all’interno del citosol (un compartimento della cellula, NdA). Tale attività è così elevata da far prevalere la conversione del piruvato in lattato, rendendo così il lattato stesso il principale prodotto finale della glicolisi anche in condizioni aerobiche. Il lattato sarebbe poi diffuso ai mitocondri e tutta la matrice mitocondriale, e tale processo viene facilitato grazie all’assistenza di molecole che svolgono la funzione di trasportatori, che vanno sotto il nome di monocarboxilati (MCT)

All’interno della matrice mitocondriale (quello spazio del mitocondrio che contiene molecole fondamentali per la produzione di ATP, ndr), il lattato sarà poi successivamente riconvertito in piruvato in una reazione chimica catalizzata dall’enzima intra-mitocondriale LDH citato in precedenza. Inoltre un meccanismo di trasporto come questo, almeno in parte, replica o sostituisce il ruolo di altri trasportatori cellulari.

Questo meccanismo di shuttle viene anche ritenuto un importante percorso per il trasferimento del piruvato dal citosol alla matrice mitocondriale. Nonostante ci sia qualche disaccordo sull’esatta forma degli MCT, c’è accordo sulla premessa che gli MCT sono presenti nei mitocondri, apparentemente nella membrana interna. Il problema è che l’enzima LDH deve essere presente nella matrice mitocondriale, e c’è un forte disaccordo su questo punto.

In particolar modo Bonen e colleghi sempre sul “Journal of Physiology” (Yoshida et al. 2007) si sono opposti fortemente alla presenza dell’enzima LDH nei mitocondri e quindi alla capacità dei mitocondri di ossidare direttamente il lattato senza una precedente conversione extra-mitocondriale a piruvato.

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Yoshida (et al. 2007) hanno condotto un esperimento isolando i mitocondri all’interno del sarcolemma e delle miofibrille appartenenti al sistema muscolo-scheletrico dei topi (su entrambi i tipi di fibre, sia glicolitiche che ossidative).

Sono giunti alle seguenti osservazioni:

(1) – In accordo con gli studi precedenti, gli MCT sono presenti in entrambi i tipi di mitocondri.
(2) – Il lattato deve essere da 57 a 139 volte più alto del piruvato per raggiungere lo stesso tasso di ossidazione mitocondriale.
(3) – L’enzima LDH (precedentemente descritto) aumenta il tasso di ossidazione del lattato, ma non del piruvato.
(4) – L’eccesso di piruvato inibisce l’ossidazione del lattato, mentre al contrario, l’eccesso di lattato non inibisce l’ossidazione del piruvato.
(5) – L’attività dell’enzima LDH all’interno dei mitocondri è solo presente per lo 0,4-0,5 % rispetto all’intero muscolo.

Pertanto, tali risultati potrebbero fare tramontare direttamente l’idea di ossidazione mitocondriale del lattato.

Tuttavia, a mio avviso, Bonen e colleghi mantengono l’idea di uno shuttle intracellulare del lattato che non coinvolge la matrice mitocondriale. Questo è un concetto originariamente proposto da Stainsby & Brooks (1990) ed è compatibile con le recenti osservazioni di Brooks e colleghi (Hashimoto et al., 2006) che suggeriscono la presenza di un sistema complesso di ossidazione del lattato (un’associazione di MCT, CD147, LDH e citocromo ossidasi) all’interno della membrana mitocondriale interna.

In questo modello, il lattato sarebbe ancora il principale prodotto finale della glicolisi nel citosol cellulare.

Un consumo di piruvato e una sua successiva ossidazione intra-mitocondriale creerebbero un contenitore per il piruvato stesso in aree adiacenti ai mitocondri in questione, forse nello spazio dell’intermembrana mitocondriale.
Un livello basso di piruvato vicino ai mitocondri creerebbe a sua volta un contenitore per il lattato tramite la reazione inversa effettuata mediante l’enzima LDH; creando un gradiente di concentrazione tra la zona del citosol dove il lattato viene formato e la zona dei mitocondri dove il lattato viene rimosso.

A causa della maggiore concentrazione del lattato rispetto al piruvato, questo gradiente (relativo alla concentrazione di lattato) risulta molto più grande rispetto altro (relativo alla concentrazione di piruvato) da rendere dominante la diffusione del lattato stesso.

Un tale modello è compatibile per come è strutturato il metabolismo.

È possibile che il lattato derivante dalla glicolisi relativa all’attività della pompa sodio potassio nel sarcolemma venga trasportato attraverso i mitocondri sarcolemmali mentre il lattato derivante dall’enzima Ca2+ ATPasi nel sarcoplasma venga trasportato attraverso i mitocondri all’interno delle miofibrille?

Infine il compito più difficile sarà quello di rilevare, quantificare e spiegare i meccanismi di trasporto attivo del lattato che non coinvolgono la matrice mitocondriale.

Riferimenti

Articolo tradotto da: L. Bruce Gladden – “Is there an intracellular lactate shuttle in skeletal muscle?

Foto copertina: Fabio Cetti | Corsia4